香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）研究团队揭示了肿瘤相关巨噬细胞的重要作用，并确认肝癌中重要的免疫检查点TIGIT-NECTIN2 轴的相互作用──有助营造一个免疫抑制微环境，促进肝癌生长，这意味着如抑制有关检查点，免疫系统便能恢复对肿瘤细胞的攻击。是项研究结果为研发用于肝癌的精准免疫治疗，提供了有用的机理数据作为临床前研究基础。相关研究成果已于《自然-通讯》发表（按此浏览期刊文章）。
研究背景
肝癌（肝细胞癌）是全球最常见的癌症之一，位居香港最常见癌症中的第五位，同时也是香港第三号癌症杀手，每年录得超过1,800宗新症。其中以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主要的风险因素，占全球过半肝癌病例，即有超过2.5亿乙型肝炎病毒带菌者。更值得关注的是，根据2020–2024年香港病毒性肝炎行动计划，本港有75-80%的肝细胞癌病例都是与乙型肝炎相关，估计香港约有54万人感染乙型肝炎病毒。
免疫检查点是免疫系统的一部分，最主要是避免身体在启动免疫反应时，因免疫反应太过强烈而攻击正常的细胞。而在对抗肿瘤细胞的过程中，部分肿瘤细胞会利用这种免疫机制，以躲避免疫系统的攻击。当肿瘤细胞与T细胞表面的蛋白结合时，肿瘤细胞会向T细胞发送关闭讯号，以避开免疫系统的监视。而免疫检查点抑制剂则为一项新的癌症治疗方法，可以恢复免疫系统对肿瘤细胞的攻击，其应用更于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。
由于免疫检查点抑制剂是新型而有效的免疫治疗，能针对治疗包括肝癌在内的癌症，因此找出免疫检查点尤其重要。然而，现有的免疫检查点抑制剂虽然在治疗肝癌方面稍有成效，但其效果远未能令人满意。要提升治疗成效，有必要了解整个癌症的发展过程中，肿瘤微环境里肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用。由于传统的研究方法无法为其进行全面分析，因此研究团队采用尖端的单细胞核糖核酸（RNA）测序技术，以前所未有的高解像度，对乙型肝炎病毒相关的肝癌进行分子分析，冀能藉此揭开免疫检查点景观与乙型肝炎病毒相关肝癌的神秘面纱。
研究成果
研究团队利用大量临床标本进行研究，并对大量（超过18,000个）肝癌单细胞进行测序。团队发现，肿瘤相关巨噬细胞抑制了T 细胞对肿瘤的渗透，而 T 细胞在对抗肿瘤细胞方面至关重要。研究人员亦鉴定了一个能调节免疫抑制环境的新免疫检查点轴──TIGIT-NECTIN2。
研究进一步发现免疫检查点轴──TIGIT-NECTIN2的相互作用，能使免疫细胞在肿瘤内逐渐失去免疫功能，因而促进肝癌发展。这意味着若能抑制TIGIT-NECTIN2免疫检查点轴，便能恢复免疫系统对肿瘤细胞的攻击，有望为肝癌病人提供更有效的精准治疗。
是项研究也发现在肝癌肿瘤中，肿瘤间异质性（指不同肿瘤之间的分子差异），较肿瘤内异质性（指同一个肿瘤内不同细胞的分子差异）更为明显，凸显了传统化疗的单一方法难以根治不同病人所患之肝癌，同时也带出对更有效的个体化治疗之需求。
研究意义
是项研究分析整体免疫抑制与细胞间的相互作用，亦凸显了TIGIT-NECTIN2 免疫检查点轴标靶治疗在更有效抵抗肿瘤的重要性。 这些均提供了机理基础以助设计针对肝癌的新一代免疫治疗。
领导是项研究的港大医学院病理学系讲座教授、陆佑基金教授（病理学）、肝病研究国家重点实验室（香港大学）主任吴吕爱莲教授表示：「我们今次发现了肝癌中的 TIGIT-NECTIN2 免疫检查点轴，在机理上为制定新一代免疫治疗提供了重要的数据基础。更关键的是，患者之间自身状况差异大，与一刀切操作又无法有效治疗肝癌的传统化疗相比，利用特定的分子生物标记，例如TIGIT-NECTIN2 免疫检查点轴，能有助识别相应的肝癌患者，从而进行精准治疗。」
研究团队
是项研究由身兼港大医学院病理学系讲座教授、陆佑基金教授（病理学）的肝病研究国家重点实验室（香港大学）主任吴吕爱莲教授领导。第一作者及共同通讯作者为港大医学院病理学系助理教授何伟雄博士，并在博士后研究员徐宇文博士、研究助理教授陈鹭江博士、助理专职研究员施敏芳博士、博士后研究员张馨博士、博士生招咏心小姐、博士后研究员赵容端博士、高级技术员李敏芳小姐的协助下完成。其他参与研究的合作人员包括港大医学院外科学系临床副教授陈智仁医生、外科学系肝胆胰外科主任兼临床副教授张丹图医生；伊利沙伯医院病理学部张天恩医生和邱旨蔚医生、伊利沙伯医院外科部贾南雄医生和卢丽爱医生；港大医学院精神医学系精神病基因组学讲座教授、孙志新基金教授（临床医学）沈柏松教授；以及港大医学院病理学系助理教授黄泽蕾博士。
鸣谢
此研究由香港特别行政区政府研究资助局主题研究计划（T12-704/16-R)、创新科技署对肝病研究国家重点实验室（香港大学）、国家自然科学基金委员会（81872222）及香港大学的大学研究事务委员会资助。
来源：https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/c_23084.html
